Наименование: Тиотепа*

Наименование (лат.): Thiotepa*

Брутто формула: "6"=="" ? "C " : "C₆""12"=="" ? "H " : "H₁₂""3"=="" ? "N " : "N₃"""=="" ? "P " : "P"""=="" ? "S " : "S"

Химическое соединение: 1,1',1''-Фосфинтиоилидинтрисазиридин

CAS-код: 52-24-4

Дата актуализации: 10/03/2004

Классификация по МКБ-10:
[C34] Злокачественное новообразование бронхов и легкого
[C45.0] Мезотелиома плевры
[C50] ЗЛОКАЧЕСТВЕННОЕ НОВООБРАЗОВАНИЕ МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ
[C56] Злокачественное новообразование яичника
[C67] Злокачественное новообразование пузыря
[C69.2] Сетчатки
[C70] Злокачественное новообразование мозговых оболочек
[C81] Болезнь Ходжкина [лимфогранулематоз]
[C82] Фолликулярная [нодулярная] неходжкинская лимфома
[C82.2] Крупноклеточная, фолликулярная
[C83.3] Крупноклеточная (диффузная)
[C85.0] Лимфосаркома
[C91.1] Хронический лимфоцитарный лейкоз
[C92.1] Хронический миелоидный лейкоз
[J90] Плевральный выпот, не классифицированный в других рубриках

Фармакологические группы:
Алкилирующие средства

Фармакологическое действие:противоопухолевое, алкилирующее, цитостатическое, иммунодепрессивное

Фармакология:Относится к трифункциональным алкилирующим соединениям из группы азотистого иприта и является циклонеспецифичным веществом. Активность связана с образованием нестабильного этилениммониевого иона, который обуславливает реакции алкилирования или связывания со многими внутриклеточными молекулярными структурами, включая нуклеиновые кислоты. Цитостатическое действие обусловлено образованием поперечных сшивок и изменением функции ДНК, а также некоторым действием на РНК. Вследствие этого нарушается обмен нуклеиновых кислот, биосинтез белка, процессы митотического деления и функционирование клеток.
Оказывает сильное канцерогенное и мутагенное действие у животных и человека. В лабораторных исследованиях у мышей при введении 1,15 и 2,3 мг/кг 3 раза в неделю (в течение 52 и 43 нед, соответственно) наблюдалось увеличение частоты возникновения злокачественных опухолей кожи, ушного канала, лимфомы и лимфолейкоза; в дозах 4 и 8 мг/кг 3 раза в неделю в течение 4 нед (с последующим наблюдением 20 нед) и 1,8 мг/кг 3 раза в неделю в течение 4 нед (с последующим наблюдением 35 нед) — увеличение частоты развития опухолей легких. При введении крысам доз 0,7 и 1,4 мг/кг 3 раза в неделю (в течение 52 и 43 нед, соответственно) отмечено увеличение частоты развития злокачественных опухолей кожи, ушного канала, кроветворной системы и аденокарцином матки; при в/в назначении (1 мг/кг в сутки в течение 52 нед) — развитие лимфосаркомы, фибросаркомы, феохромоцитомы, семиномы и других злокачественных новообразований. Дозы, при которых наблюдался канцерогенный эффект, составили: у мышей 1,15 мг/кг или 3,68 мг/м² (приблизительно в 7 раз меньше, чем максимально рекомендуемая терапевтическая доза для человека) и крыс 0,7 мг/кг или 4,9 мг/м² (приблизительно в 6 раз меньше, чем максимально рекомендуемая терапевтическая доза для человека). При длительном применении возможно проявление отдаленного эффекта — развитие вторичных злокачественных опухолей. Вызывает дегенеративные изменения половых желез, приводящие к аменорее или азооспермии; снижение фертильности у самцов мышей, получавших препарат в дозах более 0,7 мг/кг или 2,24 мг/м² (приблизительно в 12 раз меньше максимально рекомендуемой терапевтической дозы для человека), а также нарушение процессов сперматогенеза при использовании в дозах более 0,5 мг/кг или 1,6 мг/м² (приблизительно в 17 раз меньше максимально рекомендуемой терапевтической дозы для человека), а у хомяков — в дозе 1 мг/кг или 4,1 мг/м² (приблизительно в 7 раз меньше максимально рекомендуемой терапевтической дозы для человека); имплантационного периода у самок крыс (в дозах 0,5 мг). Тератогенное действие наблюдалось при введении (в т.ч. интраперитонеальном) мышам доз более 1 мг/кг или 3,2 мг/м² (приблизительно в 8 раз меньше максимально рекомендуемой терапевтической дозы для человека), крысам — доз более 3 мг/кг или 21 мг/м² (приблизительно эквивалентны максимально рекомендуемой терапевтической дозе для человека). При введении кроликам наблюдалось увеличение числа случаев гибели плода при использовании препарата в дозах 35 мг/кг или 41 мг/м² мг/кг (приблизительно в 2 раза превышающих максимально рекомендуемую терапевтическую дозу для человека).
При местном применении подвергается системному всасыванию. Абсорбция через слизистую оболочку мочевого пузыря отличается вариабельностью и составляет 10-100% от введенной дозы (зависит от концентрации препарата, продолжительности его контакта со слизистой оболочкой мочевого пузыря и повышается при обширном разрастании опухоли, воспалении слизистой оболочки, эндоскопических хирургических вмешательствах, лучевой терапии, при везико-уретральном рефлюксе). Метаболизируется в печени с образованием активного и стойкого метаболита — триэтилениминофосфамида (ТЕРА). Т₁/2 — 1,5-2,5 ч, метаболита (ТЕРА) — 3-24 ч. На 85% экскретируется почками, в основном в виде метаболитов. У пациентов пожилого возраста при нарушении функции печени снижается метаболизм тиотепы, при нарушении функции почек уменьшается выведение (требуется коррекция режима дозирования). При частом применении возможна кумуляция.

Характеристика:Белый кристаллический хлопьевидный порошок без запаха. Растворим в воде, спирте и хлороформе. Водные растворы рН 5,5-7,5 устойчивы в щелочной среде и нестойки в кислой, не поддаются стерилизации, т.к. легко гидролизуются.

Применение:Рак молочной железы, яичников, легкого, мочевого пузыря; мезотелиома плевры; экссудативный перикардит, перитонит, плеврит при злокачественных опухолях (для внутриполостного введения); ретинобластома; злокачественные заболевания мозговых оболочек; хронический лимфолейкоз и миелолейкоз (лейкемическая форма), лимфогранулематоз, ретикулосаркома, лимфосаркома, гигантофолликулярная лимфома.

Противопоказания:Гиперчувствительность, лейкопения (число лейкоцитов менее 4·10⁹/л), тромбоцитопения (число тромбоцитов менее 150·10⁹/л), выраженная анемия, кахексия.

Ограничения к применению:Оценка соотношения риск-польза необходима при назначении в следующих случаях: ветряная оспа, опоясывающий лишай и другие системные инфекции, подагра, мочекаменная болезнь, инфильтрация костного мозга опухолевыми клетками, предшествующая цитотоксическая или лучевая терапия, нарушение функции печени и почек, пожилой и детский (до 12 лет) возраст.

Применение при беременности и кормлении грудью:Противопоказано при беременности. На время лечения следует прекратить грудное вскармливание.

Взаимодействие:Ослабляет эффективность иммунизации инактивированными вакцинами; при использовании вакцин, содержащих живые вирусы, усиливает репликацию вируса и побочные эффекты вакцинации. Другие миелотоксичные препараты, лучевая терапия могут потенцировать нейтропению, тромбоцитопению. Совместим с другими алкилирующими противоопухолевыми препаратами. Урокиназа усиливает противоопухолевый эффект при раке мочевого пузыря (действуя в качестве активатора плазминогена, увеличивает концентрацию тиотепы в опухолевой ткани). Усиливает блокаду сукцинилхолином нервно-мышечной передачи за счет снижения в плазме крови активности псевдохолинэстеразы. Повышая концентрацию мочевой кислоты, снижает эффект противоподагрических препаратов (аллопуринола, колхицина, пробенецида или сульфинпиразона) при лечении гиперурикемии и подагры (необходима корректировка доз последних).

Меры предосторожности:Применение возможно только под наблюдением врача, имеющего опыт проведения химиотерапии. До начала, во время и спустя 3 нед после завершения лечения (с небольшими интервалами) необходимо определение гемоглобина или гематокрита, количества лейкоцитов (общее, дифференциальное), тромбоцитов, активности АСТ, АЛТ, ЛДГ, уровня креатинина, азота мочевины, билирубина, концентрации мочевой кислоты. В случае резкого угнетения костномозгового кроветворения лечение тиотепой рекомендуется прекратить или уменьшить дозу, по показаниям — переливание компонентов крови, назначение гемостимуляторов. При лимфогранулематозе и ретикулосаркоме терапию можно начинать при нормальном или несколько пониженном числе лейкоцитов (но не ниже 4·10⁹/л); лечение при этих заболеваниях прекращают при снижении числа лейкоцитов до 3·10⁹/л и тромбоцитов до 100·10⁹/л. Больным, получавшим предварительно химиотерапию или курс лучевой терапии, лечение назначается, если число лейкоцитов и тромбоцитов больше 2·10⁹/л и 50·10⁹/л соответственно. Миелодепрессия отмечается на протяжении 1 мес после начала применения тиотепы, гиперурикемия или нефропатия в результате быстрого распада клеток и образования мочевой кислоты — в начальном периоде терапии у больных лейкозом или лимфомой. С целью профилактики мочекаменной болезни необходимо потребление достаточного количества жидкости, усиление диуреза, назначение аллопуринола (в некоторых случаях) и применение средств, вызывающих подщелачивание мочи. При внутрипузырном назначении больному следует ограничить потребление жидкости в течение 8-12 ч перед введением и воздержаться от мочеиспускания в течение 2 ч, для обеспечения максимального контакта со слизистой оболочкой мочевого пузыря необходимо менять положение каждые 15 мин. При появлении озноба, лихорадки, кашля или охриплости, боли в нижней части спины или в боку, болезненного или затрудненного мочеиспускания, кровотечения или кровоизлияния, черного стула, крови в моче или кале — немедленно проконсультироваться с врачом. При возникновении тромбоцитопении рекомендуется крайняя осторожность при выполнении инвазивных процедур, регулярный осмотр мест в/в введений, кожи и слизистых оболочек (для выявления признаков кровоточивости), ограничение частоты венопункций и отказ от в/м инъекций, контроль содержания крови в моче, рвотных массах, кале. Таким пациентам необходимо с осторожностью бриться, делать маникюр, чистить зубы, пользоваться зубными нитями и зубочистками, проводить стоматологические вмешательства; следует проводить профилактику запора, избегать падений и других повреждений, а также приема алкоголя и ацетилсалициловой кислоты, повышающих риск желудочно-кишечных кровотечений. Следует отсрочить график вакцинации (проводить не ранее чем через 3 мес до 1 года после завершения последнего курса химиотерапии) больному и другим членам семьи, проживающим с ним (следует отказаться от иммунизации пероральной вакциной против полиомиелита). Исключить контакт с инфекционными больными или использовать неспецифические мероприятия для профилактики (защитная маска и т.п.). Следует воздержаться от применения в педиатрической практике, поскольку безопасность и эффективность его использования у детей не определены. Во время лечения следует использовать адекватные меры контрацепции. В случае контакта препарата с кожей или слизистыми оболочками — тщательно промыть водой (слизистые оболочки) или водой с мылом (кожу). Растворение, разведение и введение препарата проводится обученным медицинским персоналом с соблюдением защитных мер (перчатки, маски, одежда и др.).

Особые указания:Приготовление раствора для инъекций: содержимое флакона растворяют 1,5 мл стерильной воды для инъекций для получения изотонического раствора, содержащего 10 мг тиотепы в 1 мл. Для внутриполостного введения, в/в капельного введения или перфузии разбавляют 0,9% раствором натрия хлорида, 5% раствором декстрозы, раствором Рингера и т.д.; для местного применения — смешивают с 2% раствором прокаина (Новокаин) и/или раствором эпинефрина (Адреналина гидрохлорид) в разведении 1:1000. Концентрация полученного раствора (желтого или желто-зеленого цвета) составляет 1 мг/мл. Последующее разведение раствором 5% декстрозы или 0,9% раствором натрия хлорида для инъекций создает конечные рекомендуемые концентрации от 20 до 200 мкг/мл в объеме от 50 до 100 мл. Приготовленные растворы хранить при температуре 2-8 °C.

Структурная формула:

Торговые наименования:

Веро-Тиофосфамид

Тиофосфамид

Тиофосфамид лиофилизированный для инъекций