Наименование: Флудара
Наименование (лат.): Fludara®
Жизненно-важный
Действующее вещество: Флударабин* (Fludarabine*)
Группа: Лекарственные средства.
Форма выпуска: пор. лиофилизир. д/р-ра д/ин. 50 мг, фл., поддон 5 пач. картон. 1
ГР: 013522/01-2001 от 27/11/2001, Schering AG (Германия)
Цена: ЗЦ:59540.1р.(1723.85евро) ЖНВЛС:57793.8р. № 001348 вып:02 от:20/02/2006
Срок хранения: 3 года
Условия хранения: Список Б. При температуре не выше 30 °C
НД: 42-5570-01
Классификация по МКБ-10:
[C85] Другие и неуточненные типы неходжкинской лимфомы
[C91.1] Хронический лимфоцитарный лейкоз
Фармакологические группы:
Антиметаболиты
Классификация АТХ:
[L01BB05] Флударабин
Состав и форма выпуска:Порошок лиофилизированный для приготовления раствора для инъекций — 1 фл.
флударабина фосфат — 50 мг
вспомогательные вещества: маннит; натрия гидроксид
в пластиковом поддоне 5 флаконов; в пачке картонной 1 поддон.
Таблетки, покрытые оболочкой — 1 табл.
флударабина фосфат — 10 мг
вспомогательные вещества: МКЦ; лактозы моногидрат; кремния диоксид коллоидный; натрия карбоксиметилцеллюлоза; магния стеарат; гипромеллоза; тальк; титана диоксид; железа оксид желтый; железа оксид красный
в блистере 5 шт., в пластиковом пенале 4 блистера; в пачке картонной 1 пенал. Описание лекарственной формы:Белый лиофилизированный порошок.
Таблетки, покрытые оболочкой, от оранжево-розового до розового цвета с буквами «LN», выдавленными в правильном шестиугольнике на одной из сторон. Характеристика:Cодержит флударабина фосфат, фторированный нуклеотидный аналог противовирусного агента, видарабина, 9-бета-D-арабинофуранозиладенин (ара-А), который относительно устойчив к дезаминированию аденозиндезаминазой. Фармакологическое действие:Противоопухолевое (цитостатическое). Флударабина фосфат (2-фтор-ара-АМФ) быстро дефосфорилируется в организме человека до флударабина (2-фтор-ара-А), который захватывается клетками и внутриклеточно фосфорилируется до активного трифосфата (2-фтор-ара-АТФ). Этот метаболит ингибирует рибонуклеотидную редуктазу, ДНК-полимеразу (альфа, дельта и эпсилон), ДНК-праймазу и ДНК-лигазу, что ведет к угнетению синтеза ДНК. Кроме того, частично ингибирует РНК-полимеразу II с последующим снижением синтеза белков. Фармакокинетика:После разовой инфузии больным с хроническим лимфолейкозом 2-фтор-ара-АМФ в дозе 25 мг/м2 в течение 30 мин Cmax 2-фтор-ара-А в плазме (3,5-3,7 мкМ) достигается к окончанию инфузии. После 5 введений препарата выявляется умеренное повышение Cmax до 4,4-4,8 мкМ к моменту окончания инфузии. Кумуляция 2-фтор-ара-А после нескольких циклов лечения может быть исключена. После окончания инфузии наблюдается трехфазное снижение концентрации с Т1/2 начальной фазы — около 5 мин, Т1/2 промежуточной фазы — 1-2 ч и Т1/2 конечной фазы — около 20 ч.
После приема внутрь флударабина фосфата Cmax 2-фтор-ара-А составляет 20-30% данного показателя при в/в введении препарата на момент окончания инфузии и сохраняется в течение 1-2 ч. Средняя биодоступность 2-фтор-ара-А после однократного и повторного введения достигает 50-65%. Одновременный прием пищи незначительно (менее 10%) увеличивает биодоступность (AUC), снижает Cmax 2-фтор-ара-А и увеличивает время ее достижения, при этом Т1/2 терминальной фазы не изменяется.
Выводится преимущественно почками (40–60% введенной в/в дозы), при нарушении функции почек наблюдается уменьшение общего клиренса.
2-фтор-ара-А активно транспортируется в лейкемические клетки, в которых рефосфорилируется до монофосфата и частично до ди- и трифосфата (2-фтор-ара-АТФ — основной внутриклеточный метаболит и единственное цитотоксическое производное). Максимальный уровень 2-фтор-ара-АТФ в лейкемических лимфоцитах пациентов с хроническим лимфолейкозом наблюдается в среднем через 4 ч и характеризуется значительным колебанием пиковой концентрации (около 20 µМ). Уровень 2-фтор-ара-АТФ в лейкемических клетках значительно выше, чем в плазме (кумулирует в опухолевых клетках). Т1/2 2-фтор-ара-АТФ из клеток-мишеней составляет 15-23 ч.
Не было выявлено четкой корреляции между фармакокинетикой флударабина и лечебным эффектом препарата у онкологических больных. Установлено, что частота возникновения нейтропении и изменения гематокрита — дозозависима. Показания:Хронический B-клеточный лимфолейкоз, неходжкинские лимфомы низкой степени злокачественности. Противопоказания:Гиперчувствительность, нарушения функции почек (Cl креатинина <30 мл/мин), декомпенсированная гемолитическая анемия, беременность, кормление грудью. Применение при беременности и кормлении грудью:Противопоказано при беременности. На время лечения следует прекратить грудное вскармливание. Побочные действия:Частота побочных эффектов приведена ниже в соответствии со следующей градацией: типичные (>=1%), редкие (>=0,1% и <1%), очень редкие явления (<0,1%).
Общие реакции: лихорадка, озноб, инфекции, недомогание, слабость и повышенная утомляемость, периферические отеки относятся к типичным явлениям.
Со стороны органов кроветворения: нейтропения, тромбоцитопения и анемия наблюдаются у большинства пациентов. Наибольшее снижение числа нейтрофилов в среднем наблюдается на 13 день (от 3 до 25 дня) от начала лечения, тромбоцитов — в среднем на 16 день (от 2 до 32 дня). Миелосупрессия может быть выраженной и иметь кумулятивный характер.
Снижение числа Т-лимфоцитов, которое наблюдается при длительном лечении Флударой, может вести к увеличению риска возникновения оппортунистических инфекций, включая инфекции, возникающие в результате реактивации латентных вирусных инфекций (например прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия).
Нарушения метаболизма: в редких случаях в результате лизиса опухоли может развиться гиперурикемия, гиперфосфатемия, гипокальциемия, метаболический ацидоз, гиперкалиемия, гематурия, уратная кристаллурия и нарушение функции почек. Первым признаком синдрома лизиса опухоли может быть острая боль и гематурия.
Со стороны ЦНС и периферической нервной системы: периферическая нейропатия; редко — коматозное или возбужденное состояние, эпилептиформные припадки, спутанность сознания.
Со стороны органов чувств: нарушение зрения; в редких случаях — неврит зрительного нерва, зрительная нейропатия, слепота.
Со стороны дыхательной системы: пневмония; редко — легочные инфильтраты, пневмонит, фиброз легких, сопровождающиеся одышкой, кашлем.
Со стороны системы пищеварения: тошнота, рвота, анорексия, диарея, стоматит; в редких случаях в результате тромбоцитопении наблюдались желудочно-кишечные кровотечения; увеличение в крови уровня ферментов печени и поджелудочной железы.
Со стороны сердечно-сосудистой системы: в редких случаях сообщалось о развитии сердечной недостаточности и аритмии. Со стороны мочеполовой системы: зарегистрированы редкие случаи геморрагического цистита.
Со стороны кожи и кожных придатков: иногда — кожная сыпь; в редких случаях — синдром Стивенса — Джонсона или токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла).
Аутоиммунные реакции: вне зависимости от наличия или отсутствия аутоиммунных процессов в анамнезе, а также результатов пробы Кумбса было описано возникновение угрожающих жизни, а иногда и смертельных аутоиммунных реакций (аутоиммунная гемолитическая анемия, аутоиммунная тромбоцитопения, тромбоцитопеническая пурпура, пузырчатка, синдром Эванса) во время или после лечения Флударой. Взаимодействие:Не рекомендуется совместное применение с пентостатином (дезоксикоформицином) (использование Флудары в комбинации с пентостатином для лечения рефрактерного хронического лимфолейкоза часто приводило к летальному исходу из-за высокой легочной токсичности). Дипиридамол и другие ингибиторы обратного захвата аденозина могут ослаблять терапевтическую эффективность Флудары. Передозировка:Симптомы: необратимые изменения ЦНС (потеря зрения, кома, смерть), миелосупрессия (тромбоцитопения и нейтропения).
Лечение: стимуляция экскреции и поддерживающая терапия. Специфического антидота нет. Способ применения и дозы:В/в, по 25 мг/м2 поверхности тела ежедневно в течение 5 дней каждые 28 дней. Перед использованием сухое вещество, содержащееся во флаконе, растворяют в 2 мл стерильной воды для инъекций (1 мл полученного раствора содержит 25 мг флударабина фосфата). Требуемая доза (рассчитанная исходя из поверхности тела больного) набирается в шприц и затем разводится в 10 мл 0,9% хлорида натрия (для в/в струйного введения) или в 100 мл 0,9% натрия хлорида (для в/в капельного введения в течение 30 мин).
Продолжительность лечения зависит от эффекта и переносимости препарата. У больных с хроническим лимфолейкозом лечение продолжают до достижения максимально выраженного эффекта (полной или частичной ремиссии, обычно 6 циклов), после чего оно должно быть прекращено. У больных с неходжкинскими лимфомами низкой степени злокачественности лечение продолжают до достижения максимально выраженного эффекта (полной или частичной ремиссии). После достижения наибольшего эффекта следует обсудить необходимость проведения 2 циклов консолидации. По данным клинических исследований, большинство таких больных получало не более 8 циклов.
Внутрь, натощак или во время приема пищи, таблетки следует глотать целиком (не разжевывать, не ломать), запивая водой, в дозе 40 мг/м2 ежедневно в течение 5 дней каждые 28 дней.
Дети. Эффективность и безопасность применения у детей не изучены.
Снижение функции почек. При клиренсе креатинина 30-70 мл/мин доза должна быть уменьшена на 50%, для оценки токсичности необходим постоянный гематологический контроль. Лечение Флударой противопоказано при Cl креатинина <30 мл/мин. Меры предосторожности:Необходимо назначать с осторожностью после тщательной оценки риск/польза ослабленным пациентам, больным с выраженным снижением функции костного мозга (тромбоцитопения, анемия и/или гранулоцитопения), иммунодефицитом, или с острой вирусной, грибковой или бактериальной инфекцией, детям и больным с печеночной недостаточностью (эффективность и безопасность Флудары у детей, а также у пациентов с печеночной недостаточностью не изучена), у больных старше 75 лет (в связи с недостаточным количеством клинических данных по применению препарата у больных пожилого возраста).
Лечение следует проводить под контролем врача, имеющего опыт проведения противоопухолевой терапии. Во время терапии Флударой пациенты должны тщательно наблюдаться для выявления симптомов гематологической и негематологической (прежде всего неврологической) токсичности. Рекомендуется мониторинг картины периферической крови для выявления анемии, нейтропении и тромбоцитопении, а также тщательный контроль концентрации креатинина в сыворотке крови и определение клиренса креатинина. В редких случаях у пациентов, получавших Флудару до, после или одновременно с алкилирующими цитотоксическими средствами или радиотерапией, наблюдался миелодиспластический синдром (МДС). При монотерапии Флударой МДС не наблюдался.
После переливания необлученной крови больным, получавшим лечение Флударой, наблюдалась реакция «трансплантат против хозяина», возникающая в результате гемотрансфузий (реакция трансфузируемых иммунокомпетентных лимфоцитов против хозяина), с высокой частотой смертельных исходов. В связи с этим пациентам, которые нуждаются в гемотрансфузиях и получают или получали лечение Флударой, следует переливать только облученную кровь.
Сообщалось о единичных случаях усиления роста имеющегося рака кожи во время или после лечения Флударой.
Поскольку Флудара может вызывать лизис опухоли уже на первой неделе терапии, должна соблюдаться осторожность при лечении больных с риском развития этого синдрома (особенно при большой опухолевой массе).
Больные, получающие лечение Флударой, должны тщательно наблюдаться на предмет появления признаков гемолитической анемии (снижение уровня гемоглобина и положительная проба Кумбса). В случае развития гемолиза рекомендуется прекращение терапии Флударой. Наиболее распространенными лечебными мероприятиями при гемолитической анемии являются трансфузии облученной крови и терапия глюкокортикоидами.
Женщины и мужчины детородного возраста должны использовать противозачаточные средства во время и не менее чем в течение 6 мес после окончания терапии.
Во время и после лечения Флударой следует избегать вакцинации живыми вакцинами.
Необходимо избегать случайного внесосудистого введения препарата. Особые указания:Беременным женщинам работать с Флударой запрещено.
Следует соблюдать осторожность при приготовлении инфузионных растворов: использовать латексные перчатки и защитные очки, избегать вдыхания препарата, попадания раствора на кожу или слизистые оболочки. При попадании препарата на кожу и слизистые оболочки необходимо промыть эти участки водой с мылом (при попадании в глаза — тщательно промыть их большим количеством воды). Дата согласования описания:17.07.2006 |
