Наименование: Пролейкин

Наименование (лат.): Proleukin®

Действующее вещество: Алдеслейкин* (Aldesleukin*)

Группа: Лекарственные средства.

Форма выпуска: лиоф. д/р-ра для в/в и п/к введ. 1,1 мг 18 млн МЕ, фл., кор. 1

ГР: 016117/01 от 19/11/2004, Chiron (Нидерланды)

Срок хранения: 2 года

Условия хранения: Список А. При температуре 2-8 °C (не замораживать)

НД: 42-7404-04

Классификация по МКБ-10:
[C43] Злокачественная меланома кожи
[C64] Злокачественное новообразование почки, кроме почечной лоханки

Фармакологические группы:
Иммуномодуляторы
Другие противоопухолевые средства

Классификация АТХ:
[L03AC01] Альдеслейкин

Состав и форма выпуска:Лиофилизат для приготовления раствора для подкожного и в/в введения — 1 фл.
алдеслейкин — 1,1 мг
(что соответствует 18·10⁶ МЕ)
вспомогательные вещества: маннитол; натрия додецилсульфат; натрия дигидрофосфат (регулятор рН); натрия гидрофосфат (регулятор рН); азот
в коробке 1 шт.

Описание лекарственной формы:Аморфный лиофилизированный порошок белого цвета (стерильный).

Характеристика:Является рекомбинантным человеческим интерлейкином-2 (рИЛ-2).

Фармакологическое действие:Противоопухолевое, иммуномодулирующее. Средство группы цитокинов. Стимулирует эндогенную иммунную защиту; активирует Т-лимфоциты и естественные киллерные клетки, участвующие в механизмах распознавания и уничтожения опухолевых клеток. Рекомбинантный ИЛ-2 способствует продукции антител В-клетками, стимулирует секрецию вторичных цитокинов, факторов комплемента, а также запускает механизмы высвобождения гормонов. Точный механизм иммуностимуляции с противоопухолевым действием, опосредованной препаратом, не выяснен.

Фармакокинетика:Кривая T₁/2 в сыворотке крови при в/в струйном введении имеет биэкспоненциальный характер. Т₁/2альфа составляет 13 мин, Т₁/2бета — 85 мин. При п/к введении кинетические свойства препарата могут быть описаны при помощи однокамерной модели, при этом Т₁/2 составляет 5,3 ч. Более длительный Т₁/2, по сравнению с в/в введением, объясняется продолжающейся абсорбцией препарата из подкожной клетчатки в месте введения в течение фазы элиминации из плазмы. Абсолютная биодоступность варьирует в пределах 35-47%. Выводится в основном почками, при этом большая часть дозы (87%) метаболизируется с образованием биологически неактивных метаболитов. Вторичный путь выведения — рецепторно-зависимый захват клетками-мишенями (на фоне длительного приема препарата). Определяемая величина клиренса у человека в результате кратковременного (в течение 15 мин) и продолжительного (24-часового) в/в введения вещества приблизительно соответствует скорости клубочковой фильтрации.

Показания:Метастатический почечно-клеточный рак, меланома.

Противопоказания:Гиперчувствительность (в т.ч. к вспомогательным веществам), статус больных ECOG >=2, статус ECOG >=1 и метастатическое поражение более одного органа, период между первоначальным диагнозом первичной опухоли и началом терапии Пролейкином менее 24 мес, тяжелые сердечно-сосудистые заболевания (в т.ч. в анамнезе), тяжелые инфекции, требующие терапии антибиотиками, уровень рО₂ в покое < 60 мм рт. ст., метастазы в ЦНС, судорожные припадки, кроме больных с положительным эффектом от соответствующей терапии (отсутствие метастазов по данным компьютерной томографии, стабилизация неврологического статуса), относительные: аутоиммунные заболевания, число лейкоцитов < 4000/мм³, тромбоцитов < 100000/мм³, гематокрит <30%, повышенный уровень билирубина и креатинина в сыворотке крови, перенесенная аллотрансплантация органов, сопутствующая терапия кортикостероидами.

Применение при беременности и кормлении грудью:Не рекомендуется при беременности (эффективность и безопасность применения препарата при беременности не установлена). На время лечения следует прекратить грудное вскармливание (данных об экскреции препарата с грудным молоком и его влиянии на процесс лактации нет).

Побочные действия:Частота и тяжесть побочных реакций Пролейкина зависят от дозировки и режима введения и представлены в таблице. Большинство побочных эффектов обратимо и исчезает после 1-2 дневного перерыва терапии.
Определение частоты перечисленных ниже побочных реакций: наиболее частые (>=1/10), частые (<1/10, >=1/100), нечастые (<1/100, >=1/1000), редкие (<1/1000, >=1/10000), крайне редкие (<1/10000).
Таблица
Побочные эффекты Пролейкина

Степень частоты побочныхэффектов	Путь введения
	В/в инфузии	П/к инъекции
Сердечно-сосудистая система
Наиболее частые	Выраженная гипотония, тахикардия	Гипотония, боль в области сердца, включаястенокардию
Частые	Аритмия, гипертензия, флебит	Гипертензия, тахикардия
Нечастые	Стенокардия напряжения, тромбозы, сердцебиение,преходящие нарушения ЭКГ, инфаркт миокарда, миокардит, кардиомиопатия	Аритмия, ишемия миокарда, инфаркт миокарда,цереброваскулярные нарушения
Редкие	Гипокинезия стенки желудочков, тромбоэмболия	Сердечная недостаточность, (тромбо-) флебиты, тромбоэмболия легочной артерии
Почки
Наиболее частые	Олигурия, подъем уровня мочевины, креатинина	-
Частые	Гематурия	Олигурия, подъем уровня мочевины и креатинина
Нечастые	Почечная недостаточность	Гематурия, почечная недостаточность
Система органов дыхания
Наиболее частые	Диспноэ, кашель	Диспноэ, кашель
Частые	Отек легких, цианоз, гипоксия, инфекция дыхательных путей, плеврит	-
Нечастые	Носовые кровотечения	Инфекция дыхательных путей
Редкие	Респираторный дистресс-синдром	Отек легких, выпот в плевральной полости
ЖКТ
Наиболее частые	Тошнота, рвота, диарея, анорексия	Тошнота, рвота, диарея, анорексия, стоматит
Частые	Дисфагия, диспепсия, запоры, желудочно-кишечныекровотечения, гипербилирубинемия, подъем уровня печеночных трансаминаз, щелочной фосфатазы	Запоры, желудочно-кишечные кровотечения, подъем уровня печеночных трансаминаз, щелочной фосфатазы и лактатдегидрогеназы
Нечастые	-	Хейлит, гастрит, гипербилирубинемия
Редкие	Гастрит, холецистит, обострение болезниКрона	Панкреатит, кишечная непроходимость
Нервная система
Наиболее частые	Тревога, спутанное сознание, сонливость,головокружение	Головокружение
Частые	Нарушение психического статуса, включаявозбуждение, парестезии, синкопальные явления, депрессия, галлюцинации	Нарушение психического статуса, включая раздражительность, тревогу, спутанность сознания, сонливость, центральные и периферические двигательные нарушения,  парестезии, нейропатии,бессонница
Нечастые	Центральные и периферические моторныерасстройства, паралич	Возбуждение, судороги, галлюцинации
Редкие	Судороги, летаргия, кома, поражения корковыхструктур	-
Кожа и слизистые оболочки
Наиболее частые	Эритема/сыпь, зуд, шелушение кожи	Эритема/сыпь
Частые	Конъюнктивит, воспаление слизистых, алопеция,носовые корки	Шелушение и зуд кожи,потливость
Нечастые	Витилиго	Алопеция, воспаление слизистых оболочек
Редкие	-	Конъюнктивит
Кровь
В процессе терапии у большинства пациентовотмечается лимфоцитопения и эозинофилия, с последующим компенсаторным лимфоцитозомспустя 24-48 ч после лечения. Вышеуказанные изменения не считаются побочнымдействием и могут быть отнесены к проявлениям противоопухолевого механизмаПролейкина
Наиболее частые	Анемия, тромбоцитопения	-
Частые	Лейкопения, расстройства свертываемости	Анемия, тромбоцитопения, лейкопения
Нечастые	Кровотечения	Кровотечения
Местные реакции
Наиболее частые	-	Боль, воспаление в месте инъекции
Частые	-	Уплотнения в месте инъекции
Редкие	-	Некроз в месте инъекции
Изменение лабораторных показателей
Частые	Гипергликемия, гипокальциемия, гиперкалиемия	Гипергликемия
Нечастые	Гипо- или гипертиреоидное состояние	Гипо- или гипертиреоидное состояние,гипо- или гиперкальциемия, гиперкалиемия
Прочие побочные эффекты
Наиболее частые	Увеличение массы тела, отеки, лихорадка,озноб, недомогание, слабость, головные боли	Лихорадка, озноб, недомогание, головнаяболь,  потеря массы тела
Частые	Болевые ощущения, артралгия, миалгия,асцит	Артралгия, избыточная масса тела, отеки,дегидратация, миалгия, гипотермия
Нечастые	-	Миастения, реакции гиперчувствительности(включая отек Квинке), потеря вкуса
Редкие	Реакции гиперчувствительности, анафилаксия,сахарный диабет	Анафилаксия

Комментарии: нарушения сердечного ритма (наджелудочковая и желудочковая аритмия), стенокардия напряжения, инфаркт миокарда, дыхательная недостаточность, желудочно-кишечные кровотечения или ишемия, почечная недостаточность, отеки и нарушения психического статуса могут быть связаны с синдромом повышенной сосудистой проницаемости.
Бактериальные инфекции или утяжеление их течения, включая септицемию, бактериальный эндокардит, септический тромбофлебит, перитонит и пневмонию, возникают чаще на фоне в/в введения.

Взаимодействие:Гепатотоксические, нефротоксические, миелотоксические и кардиотоксические препараты усиливают токсическое действие Пролейкина. Глюкокортикоиды уменьшают токсичность и терапевтический эффект. Антигипертензивные средства, включая бета-адреноблокаторы, усиливают гипотензию.
Использование контрастных веществ по окончании курса терапии Пролейкином может привести к возобновлению токсических явлений, отмеченных в процессе применения препарата. Большинство токсических эффектов отмечено спустя 2 недели после введения последней дозы Пролейкина, однако возможность их развития сохраняется в течение нескольких месяцев.
При совместном использовании высоких доз Пролейкина и противоопухолевых препаратов, в особенности содержащих дакарбазин, цисплатин, тамоксифен и интерферон-альфа отмечаются реакции гиперчувствительности (развиваются спустя несколько часов с момента введения химиотерапевтических препаратов и включают эритему, зуд, гипотонию).
При совместном применении Пролейкина (в/в) и интерферона-альфа возможны тяжелые формы рабдомиолиза и повреждения миокарда, включая инфаркт миокарда, миокардит и очаги гипокинезии, усиление или первоначальные проявления аутоиммунных и воспалительных заболеваний, включая IgA-нефропатию, окулобульбарную миастению гравис, воспалительный артрит, тиреоидит, буллезный пемфигоид и синдром Стивенса — Джонсона.

Передозировка:Симптомы: усиление побочных эффектов.
Лечение: прекращение приема препарата, симптоматическая терапия.

Способ применения и дозы:П/к, в/в. Режим дозирования при п/к введении: 18·10⁶ МЕ ежедневно в течение 5 дней, затем — перерыв 2 дня. В течение последующих 3 нед в первый и второй дни каждой недели — по 18·10⁶ МЕ и по 9·10⁶ МЕ в 3-5 дни. На 6-7 дни недели — перерыв. По окончании 4-недельного цикла делают перерыв 1 нед, затем — снова повторяют цикл. При наличии положительной динамики или стабилизации опухолевого процесса рекомендуются поддерживающие циклы.
Режим дозирования при в/в введении: 18·10⁶ МЕ в виде 24 ч непрерывной инфузии в течение 5 дней, затем — перерыв 2-6 дней, в течение последующих 5 дней продолжить в/в инфузию (индукционный цикл). После 3-недельного перерыва следует провести второй индукционный цикл. При наличии положительной динамики или стабилизации опухолевого процесса рекомендуются поддерживающие циклы (18·10⁶ МЕ в течение 24 ч непрерывной инфузии в течение 5 дней) с 4-недельными интервалами.
Содержимое флакона Пролейкина следует разводить в 1,2 мл воды для инъекций. Растворитель вводят по стенке флакона (чтобы избежать пенообразования) и осторожными покачиваниями полностью растворяют содержимое. Не встряхивать. Полученный в результате раствор представляет собой прозрачную бесцветную жидкость.
Для в/в введения суточная доза, растворенная в воде для инъекций, разводится в 500 мл 5% декстрозы для инъекций, содержащей 0,1% человеческий альбумин. Человеческий альбумин следует добавлять и смешивать с декстрозой для инъекций до добавления Пролейкина. Перед применением температуру раствора следует довести до комнатной.
При непереносимости препарата в указанном режиме следует уменьшить дозу или прекратить терапию до уменьшения токсических проявлений.

Меры предосторожности:Терапия должна проводиться только под контролем врача соответствующей квалификации, имеющего опыт применения химиотерапевтических препаратов. При в/в применении препарата рекомендуется госпитализация пациента в специализированный стационар, имеющий отделение интенсивной терапии, с целью текущего контроля клинических и лабораторных показателей. П/к введение может осуществляться квалифицированным персоналом в амбулаторном порядке.
Не рекомендуется лицам обоего пола в репродуктивном возрасте, если они не пользуются средствами контрацепции.
Следует соблюдать осторожность при назначении препарата пациентам старшего возраста (вероятность развития побочных эффектов выше).
Необходимо соблюдать осторожность при назначении медицинских препаратов, обладающих нефро- или гепатотоксическим действием (возможно изменение почечного и печеночного метаболизма и экскреции на фоне Пролейкина).
Терапия Пролейкином в рекомендуемом режиме дозирования у большинства пациентов сопровождается лихорадкой и побочными эффектами со стороны ЖКТ. На фоне терапии Пролейкином возможно применение жаропонижающих средств, содержащих парацетамол. Для уменьшения ознобов, сопутствующих повышению температуры, возможно применение петидина. При побочных явлениях со стороны ЖКТ рекомендуется использовать противорвотные и противодиарейные средства. У некоторых пациентов с кожными высыпаниями возможно улучшение состояния при назначении антигистаминных препаратов.
Больным с почечной и печеночной недостаточностью следует тщательно контролировать уровень печеночных трансаминаз, билирубина, мочевины и креатинина в сыворотке крови.
В первые часы после начала применения препарата (чаще при в/в введении) возможно развитие синдрома повышенной сосудистой проницаемости, характеризующегося снижением сосудистого тонуса, выходом белков из плазмы и жидкости во внесосудистое пространство и сопровождающегося гипотонией и снижением перфузии органов. Иногда гипотония проходит самостоятельно, в других случаях необходимо введение инфузионных растворов, альбумина, иногда требуется терапия допамином (в низких дозах). При неэффективности лечения следует приостановить терапию Пролейкином.
Перед началом применения препарата следует принять меры по профилактике состояний, связанных с увеличением количества выпота в серозных полостях.
Обязательно следует проводить оценку функционального состояния легких у пациентов с хрипами или высокой частотой дыхания, с жалобами на одышку (на фоне в/в введения возможно развитие явлений дыхательной недостаточности).
При развитии летаргического состояния или сомноленции следует прекратить прием препарата, т.к. продолжение может спровоцировать развитие глубокой комы.
Перед началом лечения следует провести полноценное диагностическое исследование с целью выявления метастазов в ЦНС.
Следует проводить тщательный лабораторный контроль в отношении заболеваний щитовидной железы и других состояний, в основе которых лежат расстройства иммунной системы.
Терапию Пролейкином следует проводить после полного излечения существующих бактериальных инфекций.
Перед началом терапии Пролейкином и далее регулярно необходимо выполнять следующие исследования: стандартное гематологическое (подсчет числа форменных элементов крови), биохимическое (в т.ч. анализ электролитного состава, почечные и печеночные функциональные тесты), рентгенологическое исследование грудной клетки, ЭКГ (по показаниям стресс-тест), оценка физического состояния, основных клинических показателей, исследование коронарных сосудов, функции легких, включая определение газового состава артериальной крови курящих пациентов или больных с респираторными заболеваниями.
Реакцию в месте введения при подкожном применении препарата можно уменьшить при смене места инъекции.
Безопасность и эффективность применения Пролейкина при лечении детей не установлена.

Особые указания:Нарушение процедуры приготовления раствора (в/в и п/к) и его разведения (в/в) может привести к снижению биологической активности препарата и/или образованию биологически неактивного протеина.
В процессе приготовления раствора следует избегать применения бактериостатической воды для инъекций или 0,9% раствора хлорида натрия в связи со значительной агрегацией субстанции.
Не следует смешивать Пролейкин с другими лекарственными веществами.
При введении Пролейкина не следует использовать системы со встроенными фильтрами.
Любой неиспользованный раствор или флакон следует утилизировать в соответствии с требованиями по обращению с биологически опасными материалами.
Пациентам, принимающим Пролейкин, не следует управлять автомобилем или машинным оборудованием до полного исчезновением неблагоприятных эффектов.

Дата согласования описания:05.04.2006