Наименование: Зеффикс

Наименование (лат.): Zeffix®

Жизненно-важный

Действующее вещество: Ламивудин* (Lamivudine*)

Группа: Лекарственные средства.

Производитель: Glaxo Wellcome Operations (Великобритания)

Форма выпуска: табл. п.о. 100 мг, уп. контурн. яч. 14, кор. 1

ГР: 011613/01 от 17/03/2006, Glaxo Group (Великобритания)

Срок хранения: 3 года

Условия хранения: Список Б. При температуре не выше 30 °C

НД: 42-10497-05

Классификация по МКБ-10:
[B18.0] Хронический вирусный гепатит B с дельта-агентом
[B18.1] Хронический вирусный гепатит B без дельта-агента

Фармакологические группы:
Противовирусные средства

Классификация АТХ:
[J05AF05] Ламивудин

Состав и форма выпуска:Таблетки, покрытые оболочкой — 1 табл.
ламивудин — 100 мг
вспомогательные вещества: МКЦ; натрия крахмала гликолат; магния стеарат; гипромеллоза; титана диоксид; макрогол 400; полисорбат 80; железа оксиды желтый и красный
в контурной ячейковой упаковке 14 шт.; в коробке 1, 2 и 6 упаковок.
Раствор для приема внутрь — 1 мл
ламивудин — 5 мг
вспомогательные вещества: сахароза; метилпарагидроксибензоат; пропилпарагидроксибензоат; лимонная кислота; пропиленгликоль; натрия цитрат; клубничный и банановый ароматизаторы; очищенная вода
во флаконах по 240 мл, в комплекте с дозирующим шприцем и адаптером для шприца, в коробке 1 шт.

Описание лекарственной формы:Таблетки: покрытые пленочной оболочкой желтовато-коричневого цвета, капсуловидной формы, двояковыпуклые, с выгравированной надписью «GX GG5» с одной стороны таблетки.
Раствор для приема внутрь: прозрачный, от бесцветного до бледно-желтого цвета, с фруктовым запахом.

Фармакологическое действие:Противовирусное. Обладает высокой активностью в отношении вируса гепатита В (ВГВ).
Как в инфицированных, так и в неинфицированных клетках ламивудин метаболизируется до ламивудина трифосфата, который является активной формой препарата. In vitro период полураспада ламивудина трифосфата в гепатоцитах составляет 17-19 ч. Ламивудина трифосфат является субстратом для ДНК-полимеразы вируса гепатита В. Включение ламивудина трифосфата в цепочку вирусной ДНК и последующий обрыв цепи блокируют дальнейшее образование вирусной ДНК. Ламивудин является слабым ингибитором альфа- и бета-ДНК-полимераз млекопитающих.
В исследованиях по определению возможного влияния на структуру митохондрий, а также на содержание и функцию ДНК, у ламивудина не было выявлено существенных токсических эффектов. Ламивудин обладает очень слабой способностью снижать содержание митохондриальной ДНК, не включается, как правило, в цепочку митохондриальной ДНК и не ингибирует гамма-полимеразу митохондриальной ДНК.
Зеффикс обладает выраженной противовирусной активностью in vivo и быстро подавляет репликацию ВГВ после начала лечения.

Фармакокинетика:Хорошо всасывается из ЖКТ, биодоступность у взрослых после приема внутрь обычно составляет 80-85%. При приеме внутрь в терапевтических дозах (100 мг 1 раз в сутки) C_max достигается приблизительно через 1 ч и составляет 1,1-1,5 мкг/мл. Прием пищи снижает C_max (на 47%) и удлиняет T_max, не изменяя общую степень абсорбции ламивудина (рассчитанную на основании AUC). При в/в введении объем распределения составляет в среднем 1,3 л/кг. В терапевтическом диапазоне доз ламивудин имеет линейную фармакокинетику и в незначительной степени связывается с белками плазмы. Согласно ограниченным данным, ламивудин проникает в ЦНС и в спинно-мозговую жидкость (через 2-4 ч после приема внутрь соотношение концентраций в спинно-мозговой жидкости и сыворотке — приблизительно 0,12). Незначительно биотрансформируется в печени. Системный клиренс ламивудина составляет в среднем около 0,3 л/ч/кг. T₁/2 — приблизительно 5-7 ч. Большая часть ламивудина выводится в неизмененном виде почками путем клубочковой фильтрации и активной секреции (система транспорта органических катионов). На долю почечного клиренса приходится около 70% элиминации ламивудина.
Особые группы пациентов
У пациентов с почечной недостаточностью выведение ламивудина из организма замедляется (пациентам с Cl креатинина <50 мл/мин необходимо снижать дозу).
Пациенты с печеночной недостаточностью (не инфицированные ВИЧ и ВГВ), хорошо переносят ламивудин. Нарушение функции печени не влияет на фармакокинетику ламивудина, если только не сочетается с почечной недостаточностью.
У пожилых пациентов возрастное снижение функции почек не оказывает существенного влияния на выведение ламивудина при Cl креатинина выше 50 мл/мин.
У женщин на поздних стадиях беременности фармакокинетика ламивудина после приема внутрь была сходна с таковой у небеременных женщин.
Фармакокинетика ламивудина у детей не отличается от таковой у взрослых, но клиренс ламивудина, скорректированный в зависимости от массы тела, выше, чем у взрослых, что выражается в снижении показателя AUC. Наиболее высоким клиренс ламивудина является у детей в возрасте 2 года и снижается к 12 годам, когда его значения становятся подобными таковым у взрослых.
Рекомендованная доза для детей от 2 до 11 лет — 2 мг/кг 1 раз в сутки (максимально до 100 мг/сут), способна обеспечить сравнимую со взрослой дозой (100 мг/сут) экспозицию ламивудина. Данные по фармакокинетике ламивудина у детей младше 2 лет немногочисленны.

Показания:Хронический гепатит В на фоне репликации вируса гепатита В.

Противопоказания:Гиперчувствительность к ламивудину или к любому другому компоненту препарата, беременность (I триместр).
С осторожностью следует применять при почечной недостаточности, панкреатите (в т.ч. в анамнезе), периферической нейропатии, беременности (II-III триместр), в период лактации, в детском возрасте (до 2 лет).

Применение при беременности и кормлении грудью:Существуют ограниченные данные по безопасности применения ламивудина во время беременности. Исследования у беременных женщин показали, что ламивудин проникает через плаценту. Концентрации ламивудина в сыворотке новорожденных в момент рождения были такими же, как в сыворотке крови матери и пуповинной крови.
Хотя результаты исследований у животных не всегда прогностичны для человека, данные исследований у кроликов позволяют предполагать возможный риск самопроизвольного аборта на ранних сроках беременности под влиянием ламивудина.
Применение ламивудина во время беременности возможно только в том случае, когда ожидаемая польза для матери превышает возможный риск для плода. Если беременность наступила во время лечения Зеффиксом, то следует иметь в виду, что после отмены препарата может развиться обострение гепатита В.
После приема внутрь концентрации ламивудина в грудном молоке были сходны с концентрациями его в сыворотке (1-8 мкг/мл). Исследования, проведенные у животных, позволяют предположить, что содержащийся в грудном молоке ламивудин не оказывает токсического действия на детей, находящихся на грудном вскармливании.

Побочные действия:Наиболее типичными побочными эффектами являются общее недомогание и быстрая утомляемость, инфекции дыхательных путей, головная боль, дискомфорт и боль в животе, тошнота, рвота и диарея.
Частота изменений лабораторных показателей у пациентов с хроническим гепатитом В сходна при применении Зеффикса и плацебо; исключение составляет более частое повышение уровня АЛТ после завершения терапии Зеффиксом. Однако существенного различия в частоте повышения уровней АЛТ, сочетающегося с повышением уровня билирубина и/или с признаками печеночной недостаточности, не выявляется. Неизвестно, связаны ли эти случаи обострения гепатита с лечением Зеффиксом или же с особенностями течения самого хронического гепатита.
У пациентов с ВИЧ-инфекцией наблюдались случаи развития панкреатита и периферической нейропатии (или парестезии), однако связь этих осложнений с терапией ламивудином не доказана. Не было выявлено значительного различия в частоте этих осложнений в группах пациентов с хроническим гепатитом В, принимавших Зеффикс и плацебо.
У пациентов с ВИЧ-инфекцией, получавших комбинированную терапию аналогами нуклеозидов, отмечались случаи молочно-кислого ацидоза, который обычно сопровождался выраженной гепатомегалией и жировой дистрофией печени. Имеются отдельные сообщения о таких же побочных эффектах у пациентов с вирусным гепатитом В и печеночной недостаточностью; однако нет данных, подтверждающих связь этих осложнений с Зеффиксом.

Взаимодействие:Вероятность метаболического взаимодействия ламивудина с другими препаратами невысока вследствие ограниченного метаболизма, незначительной степени связывания с белками плазмы и выведения препарата преимущественно почками в неизмененном виде.
Следует учитывать возможность взаимодействия ламивудина с другими препаратами, основным механизмом выведения которых является активная почечная секреция с помощью системы транспорта органических катионов, например с триметопримом. Другие препараты (например ранитидин, циметидин) лишь частично выводятся с помощью указанного механизма и не взаимодействуют с ламивудином.
Препараты, которые выводятся преимущественно посредством активного транспорта органических анионов или путем клубочковой фильтрации, по-видимому, не вступают в клинически значимые взаимодействия с ламивудином.
Одновременное применение триметоприма/сульфаметоксазола (ко-тримоксазола) в дозе 160 мг/800 мг приводит к увеличению экспозиции ламивудина на 40% вследствие взаимодействия с триметопримом. Однако при отсутствии почечной недостаточности нет необходимости в снижении дозы ламивудина. Ламивудин не влияет на фармакокинетику триметоприма и сульфаметоксазола.
При одновременном применении ламивудина и зидовудина наблюдалось умеренное (на 28%) увеличение пиковых плазменных концентраций зидовудина, однако площадь под кривой «концентрация в плазме — время» существенно не изменялась. Зидовудин не оказывает клинически значимого влияния на фармакокинетику ламивудина.
Не наблюдалось фармакокинетического взаимодействия ламивудина с альфа-интерфероном при одновременном применении этих препаратов. У пациентов, одновременно получавших Зеффикс и иммунодепрессанты (например циклоспорин А), клинически значимые неблагоприятные взаимодействия не отмечались; однако специальных исследований не проводилось. Ламивудин может подавлять внутриклеточное фосфорилирование залцитабина. Поэтому одновременно применять ламивудин и залцитабин не рекомендуется.

Передозировка:В экспериментах у животных введение очень высоких доз ламивудина не оказывало токсического действия на органы. Имеются ограниченные данные о последствиях острой передозировки ламивудина у человека. После передозировки летальных случаев не зарегистрировано, и состояние всех пациентов нормализовалось. Каких-либо специфических признаков или симптомов передозировки ламивудина не описано.
В случае передозировки рекомендуется контролировать состояние пациента и проводить стандартную поддерживающую терапию. Поскольку ламивудин выводится с помощью диализа, при передозировке препарата возможно проведение непрерывного гемодиализа, однако специальных исследований не проводилось.

Способ применения и дозы:Внутрь, независимо от приема пищи.
Взрослым и детям в возрасте 12 лет и старше: 100 мг 1 раз в сутки.
Детям от 2 до 11 лет: 3 мг/кг 1 раз в сутки, но не более 100 мг/сут.
Детям младше 2 лет: для рекомендации дозировок в этой возрастной группе недостаточно данных.
Почечная недостаточность: у пациентов с Cl креатинина <50 мл/мин дозу препарата следует снижать. Если требуется назначение дозы менее 100 мг, следует применять Зеффикс в виде раствора для приема внутрь. Степень снижения дозы у детей с почечной недостаточностью такая же, как и у взрослых.
Таблица 1
Рекомендованные дозы для взрослых и детей в возрасте 12 лет и старше

Клиренс креатинина, мл/мин	Начальная доза Зеффикса® (раствор для приема внутрь)	Поддерживающая доза (1 раз в сутки)
от 30 до 50	20 мл (100 мг)	10 мл (50 мг)
от 15 до 30	20 мл (100 мг)	5 мл (25 мг)
от 5 до 15	7 мл (35 мг)	3 мл (15 мг)
<5	7 мл (35 мг)	2 мл (10 мг)

Данные о пациентах, находящихся на гемодиализе (сеансы диализа 2-3 раза в неделю <=4 ч), показывают, что после первоначального снижения дозы Зеффикса в соответствии с клиренсом креатинина, в дальнейшем на протяжении всего периода гемодиализа дополнительной коррекции дозы не требуется.
Печеночная недостаточность: при печеночной недостаточности, если она не сопровождается почечной недостаточностью, не требуется коррекции дозы ламивудина.

Меры предосторожности:Во время лечения Зеффиксом состояние пациентов должен регулярно контролировать врач, имеющий опыт лечения хронического гепатита В.
После прекращения лечения Зеффиксом у некоторых пациентов с хроническим гепатитом В выявляются лабораторные или клинические признаки обострения гепатита, что может иметь особенно серьезные последствия для пациентов с печеночной недостаточностью.
После прекращения лечения Зеффиксом необходимо периодически наблюдать за общим состоянием пациентов, а также контролировать показатели функциональных печеночных проб (уровни АЛТ и билирубина) на протяжении не менее 4 мес для выявления признаков возможного обострения гепатита. В дальнейшем пациентов следует наблюдать по показаниям. В настоящее время нет достаточно убедительных данных об эффективности повторного лечения препаратом Зеффикс тех пациентов, у которых после прекращения курса терапии возникло обострение гепатита.
При лечении пациентов с сочетанной инфекцией — ВИЧ и хронический вирусный гепатит В (ХВГ-В), которые получают или будут получать лечение ламивудином или ламивудином/зидовудином, необходимо поддерживать дозу ламивудина, назначенную для лечения ВИЧ-инфекции (обычно по 150 мг 2 раза в сутки).
В настоящее время нет информации о влиянии приема ламивудина на трансплацентарную передачу ВГВ. Рекомендуется проводить стандартную процедуру иммунизации новорожденных против гепатита В.
Пациентов необходимо предупредить, что лечение Зеффиксом не снижает риск передачи ВГВ другим людям и поэтому необходимо соблюдать соответствующие меры предосторожности.
Пациенты с сахарным диабетом должны учитывать, что каждая доза Зеффикса раствора для приема внутрь (100 мг = 20 мл) содержит 4 г сахарозы.
Специальных исследований влияния ламивудина на способность управлять автомобилем и работать с техникой не проводилось. Фармакологические свойства препарата не позволяют предполагать наличие такого влияния.
Дополнительные данные
Если во время лечения у пациентов не происходит сероконверсия HВeAg в анти НВе, то через 2-6 мес после прекращения терапии Зеффиксом возобновляется репликация ВГВ и повышается содержание вирусной ДНК и сывороточных аминотрансфераз до уровней, отмечавшихся до начала лечения.
Пациентам с печеночной недостаточностью, вызванной хроническим гепатитом В, Зеффикс назначали до, во время и после трансплантации печени для подавления репликации вируса гепатита В.
В настоящее время нет клинических данных по эффективности Зеффикса у пациентов моложе 16 лет, а также у пациентов с коинфекцией/суперинфекцией D-вирусом. Обнаружены субпопуляции ВГВ со сниженной чувствительностью к ламивудину in vitro (YMDD штаммы). Несмотря на появление YMDD штаммов ВГВ пациенты, принимавшие Зеффикс в течение одного года, имели значительно более низкие сывороточные уровни ДНК ВГВ и АЛТ и лучшую гистологическую картину по сравнению с пациентами, принимавшими плацебо. Через 2 года лечения Зеффиксом у пациентов с YMDD штаммами ВГВ сывороточные концентрации ДНК ВГВ и АЛТ оставались на более низком уровне, чем до начала лечения. Профиль безопасности Зеффикса был сходным у пациентов, имевших и не имевших YMDD штаммы ВГВ. YMDD штаммы ВГВ, по-видимому, обладают меньшей способностью к репликации in vitro и in vivo и поэтому могут быть менее вируленты, чем дикий штамм ВГВ.

Дата согласования описания:30.07.2004

Производитель:Glaxo Wellcome Operations (Великобритания)